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“三联”抗癌方案挑战PD-1耐药: AKT靶向药afuresertib领衔PD-1复敏, 癌症患者迎来治疗希望!

PD-1抑制剂的诞生,为癌症患者们带来了颠覆性的治疗革命。越来越多的患者受益于这个跨时代的全新抗癌药物,实现了过去不敢想象的治疗获益。以晚期非小细胞肺癌为例,PD-1实现患者5年生存率13.4%,是化疗的5倍然而,即便是这样划时代的“抗癌神药”,仍然躲不开抗癌药物的共性问题:药物耐药。随着PD-1抑制剂的普及,越来越多的患者遭遇了PD-1耐药的问题,对于患者们来说,如何解决PD-1耐药的问题,成了患者们最迫切的期待。以黑色素瘤患者为例,除去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈,还有约20%~30%的患者会在PD-1抑制剂治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[1]。关于免疫治疗耐药,机制很复杂多样,免疫细胞功能下降或数量的减少、肿瘤抗原的标志缺失、微观环境的改变都有可能造成免疫耐药。癌症患者一旦发生免疫治疗耐药,目前还没有一个明确有效的临床治疗方案。出现这样的情况,我们又该怎样处理?近日,来凯医药和信达生物合作的一项三药联合临床研究在四川大学华西第二医院完成首例受试者给药,为我们带来了全新的破题思路:免疫治疗耐药了,我们就恢复它的药物敏感性!该临床方案计划通过PD-1抑制剂联合靶向药物AKT抑制剂,再加上化疗药物的“免疫+靶向+化疗三联方案”,重新唤起PD-1耐药患者的治疗有效性,帮助患者再次战胜癌症。这个三联临床试验方案到底具备哪些优势?我们首先要从它的具体方案说起。此次来凯医药和信达生物联合申报的临床试验全称叫做:“afuresertib+信迪利单抗+化疗治疗抗PD-1/PD-L1耐药的特定实体瘤患者的I/II期剂量递增和有效性/安全性研究”(clinicaltrials.gov, NCT05383482),针对的患者包括非小细胞肺癌、胃及胃食管交界处腺癌、食管癌、宫颈癌和子宫内膜癌,涵盖的患者类型颇为广泛。而这个临床试验听起来拗口,但实际上我们把三个药物拆分开来看,就能看得十分明白了:

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PD-1抑制剂信迪利单抗

首先是大家都熟知的PD-1抑制剂信迪利单抗,这毫无疑问是国产PD-1抑制剂中的“明星药物”,目前已在中国获批6项适应症并且有4项已成功纳入中国国家医保目录。信迪利单抗分别在鳞状非小细胞肺癌、非鳞非小细胞肺癌、食管癌、肝癌以及胃癌的一线治疗的临床试验方面均达到了研究终点(也就是说取得了非常优异的治疗数据)。是国内首个在五大癌种一线治疗获批的PD-1抑制剂,对中国的癌症患者来说意义重大。以肺癌为例,信迪利单抗先后获批非鳞和鳞状非小细胞肺癌一线治疗适应证,解决了肺癌中最为棘手的两大难题。其中信迪利单抗联合吉西他滨和铂类作为局部晚期或转移性鳞癌的一线治疗药物,实现了患者5.5个月的无进展生存期,44.7%的客观缓解率与86%的疾病控制率,治疗数据非常优秀。

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化疗药物

而化疗药物不用多说,采用的是白蛋白结合型紫杉醇或多西他赛,这是非小细胞肺癌、胃和食管胃结合部腺癌等癌症类型的一线/二线推荐的化疗药物,也是最为合适的化疗药物之一。

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创新性靶向药物AKT抑制剂afuresertib(LAE002)

这个临床实验的关键主角,起到逆转PD-1抑制剂疗效画龙点睛的关键药物,则是我们下面要重点介绍的AKT抑制剂afuresertib(LAE002)。随着靶向治疗研究的进步,AKT靶点以及AKT抑制剂afuresertib(LAE002)目前已成为癌症治疗临床研究的热点之一。与EGFR、HER2等热门治疗靶点类似,AKT信号通路的过度激活,是导致癌症的发生和发展的重要原因;更为关键的是,研究者们发现AKT激活与肿瘤治疗过程中出现的药物耐药性密切相关,这就为我们的癌症治疗带来了全新的思路:通过使用AKT抑制剂,能否实现癌症患者已耐药的药物复敏呢?沿着这条全新的抗癌思路,多个重磅药物企业都已经迈出了探索的步伐:例如阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib和罗氏的AKT抑制剂Ipatasertib,都已经取得了一定的临床进展。在所有的AKT抑制剂中,来凯医药的高选择性的ATP竞争性AKT抑制剂afuresertib(以下我们简称A药)临床研发进展处在第一梯队,已经处于关键临床试验阶段(II期注册研究)。如今,也是A药率先开辟了免疫治疗战场,与PD-1抑制剂信迪利单抗、化疗药物白蛋白结合型紫杉醇或多西他赛一起,为PD-1/PD-L1耐药的癌症患者带来全新的治疗方案。从三种药物在临床中相互协同的抗癌机制,我们有理由期待“A药”+信迪利单抗+化疗的“三联”抗癌方案,给“无药可用”的PD-1/PD-L1耐药的癌症患者带来新的希望。这个由来凯医药和信达生物合作开展的临床方案已于2022年1月经中国国家药品监督管理局药品审评中心批准。对于PD-1/PD-L1耐药的癌症患者来说,这样突破性的临床研究方案,无疑于给处在“无药可用”境地中的他们带来了大片希望。此次完成首例给药(受试者是一位宫颈癌患者),则更是具备了里程碑式的意义。受试者所在中心的主要研究者、四川大学华西第二医院肿瘤放化疗科主任尹如铁教授表示:

“宫颈癌发病率在全球女性恶性肿瘤中排名第四[2]。2020年中国有约11万新发宫颈癌病例,约6万女性死于宫颈癌[2]。目前的标准治疗方案选择有限,预后差[3,4]。免疫治疗在复发性/转移性宫颈癌的治疗中发挥着越来越重要的作用,有极大未被满足的治疗需求,随着免疫抑制剂新产品上市,应用于更多肿瘤患者的治疗,对宫颈癌患者治疗也起到重要作用。”“AKT抑制剂作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,被视为癌症治疗的潜在新靶点,已有多项临床前研究结果表明,抑制AKT可以恢复癌细胞对肿瘤治疗的敏感度。期待这次三药联合的临床试验取得进展,为中国宫颈癌患者后线治疗带来新的突破和希望。”

这项临床研究的牵头研究者由国内消化道癌症的顶尖专家,北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授担任。对于这个创新性的临床研究,她认为:

“创新是肿瘤领域所执着追求的目标,我们一直在寻找新的手段、新的方法治疗肿瘤患者。基于临床前研究和临床研究观察到的结果,免疫检查点抑制剂、AKT抑制剂和紫杉烷的联合用药可能是免疫检查点抑制剂难治患者的一种新型治疗策略[3-6]。”“来凯和信达这项创新性的临床试验将对这一新方案进行探索验证。中国消化系统肿瘤和妇科肿瘤的临床需求巨大,我非常期待看到AKT抑制剂在解决肿瘤耐药问题上展现实力。”

目前,“A药”+信迪利单抗+化疗的临床研究正在积极展开,药物临床试验登记与信息公示平台登记号为:CTR20220746。本项临床研究I期剂量递增研究的主要终点是MTD(最大耐受剂量)和RP2D。II期的主要终点是ORR(总缓解率),并计划在关键临床阶段扩展为MRCT(国际多中心临床试验)。

期待这款被我们寄予厚望的全新靶向药物“A药”能为我们在PD-1抑制剂耐药的迷雾中找出一条明亮的道路,为癌症患者带来全新的治疗方案。

参考文献:[1].https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5765236/#bib60[2].Wei Cao, Hong-Da Chen, Yi-Wen Yu, Ni Li,Wan-Qing Chen. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: asecondary analysis of the global cancer statistics 2020[3].Altomare, Deborah, A, et al. Perturbations ofthe AKT signaling pathway in human cancer[J]. Oncogene, 2005; 24:7455-7464.[4].Engelman J A. Targeting PI3K signalling incancer: opportunities, challenges and limitations[J]. Nature Reviews Cancer,2009;09:550–562.[5].Aaron C Tan. Targeting the PI3K/Akt/mTORpathway in non-small cell lung cancer (NSCLC) [J]. Thoracic Cancer 11, 2020:511–518.[6].Lastwika KJ, Wilson W, Li QK, Norris J, Xu H,Ghazarian SR, et al. Control of PD-L1 expression by oncogenic activation of theAKT-mTOR pathway in non-small cell lung cancer. Cancer Research. 2016 Jan15;76(2):227–38.

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